Científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han demostrado que un fármaco anti-hipertensivo actualmente en circulación evita el crecimiento y la angiogénesis de los tumores de mama y colon. El trabajo, publicado en Nature Communications, abre las puertas a una nueva terapia contra el cáncer.
El reposicionamiento de fármacos utilizados en otras enfermedades para el tratamiento del cáncer es una estrategia alternativa a la búsqueda de nuevas drogas. Se trata de una aproximación que minimiza la inversión multimillonaria, así como el tiempo para que las drogas puedan aplicarse al paciente oncológico, ya que sus efectos secundarios son conocidos.
Ahora, siguiendo la estrategia de reposicionamiento de fármacos, un equipo español ha descubierto el gran potencial antitumoral del nebivolol, un fármaco anti-hipertensivo que evita el crecimiento y la angiogénesis de los tumores.
El estudio se publica en la revista Nature Communications. Lo firman investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma se Madrid (UAM) y el CSIC, también vinculados al CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII) y al Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12-UAM),
“Las mitocondrias, conocidas como la central energética celular, además de producir energía, regulan el metabolismo, la señalización y la toma de decisiones sobre la vida o muerte de la célula. Por tanto, no es de extrañar que la disfunción mitocondrial esté involucrada en la génesis y/o progresión de un gran número de enfermedades, incluyendo el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico, enfermedades raras y el propio envejecimiento”, explica el Prof. José M. Cuezva, director del equipo.
“Con el objetivo de encontrar las bases moleculares de la disfunción mitocondrial en estas enfermedades, y sus potenciales terapias, nos dimos a la tarea de buscar fármacos activadores e inhibidores de la respiración mitocondrial, en una librería de más de mil drogas ya aprobados para su uso en pacientes con distintos tipos de enfermedades”, explica la Dra. Cristina Nuevo Tapioles, primera firmante del trabajo.
Acción sobre mitocondria
En su trabajo, los investigadores encontraron trece compuestos pautados para el tratamiento de cinco enfermedades además del cáncer que cumplen un criterio muy restrictivo como inhibidores de la respiración mitocondrial (una diana emergente en el tratamiento del cáncer).
Entre estos compuestas, el inhibidor β1-adrenérgico nebivolol, que se emplea como anti-hipertensivo en enfermedad cardiovascular, fue elegido como candidato para el estudio en detalle de su mecanismo de acción antitumoral; ya que la capacidad de producción de energía de las mitocondrias depende, en algunas situaciones, de la vía adrenérgica.
Los investigadores descubrieron así que las células de muy distintos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, etc.) expresan receptores β1-adrenérgicos cuya actividad es necesaria para el correcto funcionamiento de sus mitocondrias. “De este modo, el nebivolol, al bloquear estos receptores, inhibe la respiración mitocondrial de las células tumorales sin causar efecto sobre células no tumorales”, aseguran los autores.
La acción del nebivolol sobre la mitocondria de la célula tumoral se ejerce a dos niveles, y tiene como consecuencia el déficit energético y daño oxidativo por forzar la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS).
“Por un lado, el nebivolol previene la fosforilación de la subunidad NDUFS7 del Complejo I de la cadena de transporte electrónico, lo que inhibe su actividad y la respiración. Por otro lado, aumenta la cantidad mitocondrial del inhibidor fisiológico de la ATP sintasa, que es el motor molecular que sintetiza el ATP (moneda energética celular), lo que conduce a la inhibición de su actividad y la caída del ATP celular. Ambos mecanismos contribuyen a la sobreproducción de ROS”, detallan los investigadores.
Acción sobre células endoteliales
Además de las dos dianas mitocondriales, los investigadores han descubierto que el tratamiento con nebivolol también inhibe la proliferación de las células endoteliales que son necesarias para generar los vasos sanguíneos que alimentan a los tumores para su crecimiento.
El mecanismo de acción del nebivolol sobre las células endoteliales está mediado por la inhibición de la señalización β1-adrenérgica sobre el flujo glucolítico, que es la vía principal de producción de energía de estas células. En su conjunto, el nebivolol actúa inhibiendo dos características fenotípicas necesarias para el desarrollo de los tumores, su metabolismo energético y la angiogénesis, lo que produce una crisis metabólica y de estrés oxidativo en las células provocando su muerte e impidiendo el crecimiento del tumor.
“En resumen hemos descubierto un nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer que ya está aprobado para su uso en humanos, lo cual abre un futuro esperanzador para los pacientes con cáncer. Por otro lado, nuestro trabajo sienta las bases para el desarrollo de ensayos clínicos denominados basket trials de pacientes oncológicos que tengan como denominador común receptores β1-adrenérgicos en sus células tumorales”, concluyen los autores.
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