Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid desarrollan una estrategia terapéutica para tratar el PMM2-CDG, un defecto congénito para el que aún no existe cura. Dicha terapia se centra en actuar en las bases moleculares de la patología para solventar la deficiencia de la enzima fosfomanomutasa 2 (PMM2) que es el causante de la enfermedad. Aún en fase de investigación, esta terapia podría convertirse en el primer tratamiento curativo para esta enfermedad.
El equipo de expertos que han participado en esta investigación forma parte del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y está dirigido por la doctora Belén Pérez, quien recalca que el potencial de esta nueva terapia se basa en la estabilización de proteínas mutantes para el tratamiento de esta enfermedad catalogada como ‘rara’. El PMM2-CDG es el defecto congénito de glicosilación más frecuente en el mundo y afecta a unas mil personas en todo el mundo. Esta enfermedad causa un síndrome cerebeloso que provoca inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz, problemas del lenguaje y de concentración. Estos síntomas son similares al cuadro cerebeloso producido por la intoxicación etílica.
En trabajos previos publicados por este mismo grupo se estudió el mecanismo patogénico de la enfermedad y se avanzó en la caracterización funcional de mutantes de PMM2 que señala como principal causa de la pérdida de función de esta proteína a problemas en el plegamiento. “Las proteínas tienen que adquirir una estructura tridimensional adecuada para ser funcionales, las células disponen de un sistema natural, la red de la proteostasis, para controlar que las proteínas se plieguen correctamente y eliminar aquellas que no lo consiguen”, explica la experta. Esta red se puede modular a través de pequeñas moléculas que tienen la capacidad de potenciar su actividad, son los denominados reguladores de la proteostasis o PRs. Este trabajo de investigación ha sido publicado en la revista Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease.
“Se generó un modelo celular de la enfermedad a partir de células de la piel de varios pacientes con mutaciones diferentes para evaluar el efecto de dos reguladores de la proteostasis”, indican los investigadores a través de un comunicado. “Solamente el tratamiento con uno de los dos compuestos, el celastrol, logró un aumento tanto en la cantidad de proteína PMM2 como en su actividad enzimática en las cuatro líneas celulares”. Para comprobar de qué modo actúa el celastrol sobre la red de la proteostasis en este modelo celular, los científicos estudiaron el nivel de expresión de varias proteínas implicadas en el mantenimiento de la homeostasis proteica. De este modo, observaron un aumento generalizado de las cuatro proteínas estudiadas (Hsp27, Hsp40, Hsp70 y Hsp90) a nivel de cantidad de proteína, así como a nivel de expresión de sus genes codificantes. En suma, el estudio refuerza la posibilidad de recurrir a terapias dirigidas a mejorar la estabilidad de mutantes de PMM2 para el tratamiento de PMM2-CDG. :
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